Numeri. Il sesto mese, la quarta ondata, la terza dose.

Nel corso della "guerra col virus" dopo l’utilità o meno del ricorso ai lockdown, alle mascherine e al green pass si è aperto un nuovo fronte interno, quello della terza dose di vaccino.

Serve? Non serve? C'è una gran quantità di dati scientifici da usare per dimostrare che serve assolutamente, o che è solo un regalo a Big Pharma, o che serve ma solo a qualcuno. Basta scegliere. E c’è una gran quantità di (dis)informazione che prescinde dai dati scientifici.

Da un lato, spinge con forza per la terza dose quella parte del mondo politico, che vuole vedere il proprio popolo in sicurezza prima di ogni altra cosa, a partire dal presidente americano Biden, che già a settembre aveva promesso una terza dose per tutta la popolazione, fino a scendere agli amministratori locali, o molte autorità sanitarie preoccupate dal progredire di una nuova emergenza sanitaria nei propri rispettivi paesi. Sono quelli che hanno il ruolo scomodo di dover prendere le decisioni giuste in un momento in cui la differenza tra prevedere e tirare a indovinare è sottile perché le variabili in campo sono tante. Il problema delle epidemie è che per decidere cosa sia giusto fare non si può aspettare e vedere, bisogna anticipare gli eventi. E se si dice che solo chi non fa non sbaglia, nel corso di questa pandemia abbiamo visto molto bene che anche chi non fa sbaglia e le conseguenze possono essere drammatiche.

Poi c’è quella parte della popolazione mondiale stanca di quarantene, di distanziamento e mascherine, che vuole uscire ad ogni costo da questa pandemia che sembra non finire mai.

Sul fronte opposto, abbiamo ovviamente la prevedibile opposizione di chi del vaccino non ha fatto nemmeno la prima e la seconda dose non riconoscendo validità ai vaccini o ritenendoli più rischiosi che utili. È una percentuale variabile della popolazione di ogni paese che non si è vaccinata fino ad oggi e presumibilmente non lo farà. E se un 10-15% può sembrare un numero piccolo, trasformato in milioni di persone che si possono ancora infettare e ammalare seriamente, non è poco. Ma mettiamo il dato da parte.

Sullo stesso fronte, anche se con motivazioni opposte, c'è chi invece ritiene i vaccini estremamente efficaci e utili, per cui invece di continuare a vaccinare chi non ne ha necessità, bisognerebbe mandare le nostre terze dosi nei paesi a basso reddito che i vaccini non li hanno avuti. Questa posizione è stata ribadita anche nei giorni scorsi con molta forza dall’OMS ponendosi come un elemento di pressione morale difficile da non considerare.

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E nel mezzo c’è una quantità enorme di persone che cercano di capire e non sanno cosa pensare. E molti, come me, a breve potrebbero dover decidere se fare la terza dose o no.

Per questo ho cercato di mettere insieme le informazioni e gli elementi che spingono in un senso o nell'altro e li condivido.

È sotto i nostri occhi il fatto che nei paesi in cui, per motivi diversi (politici, economici, culturali), si è vaccinata la popolazione con una copertura troppo bassa per avere qualche efficacia, il virus stia sfondando le linee, con un numero di contagi, ricoveri e decessi che ci fa paura. Quello che è già successo in Brasile e in India mesi fa sta succedendo di nuovo in Russia, e poi in Romania, Bulgaria, Ucraina, Slovacchia, Croazia, Slovenia. E noi, che invece i vaccini li abbiamo usati e che ormai credevamo di esserci garantiti un posto sicuro da osservatori, magari da benefattori verso chi ancora non li ha, iniziamo a sentire un’inquietudine crescente. Perché quello che succede in quei paesi, nemmeno tanto lontano da noi, ci ricorda che il virus è sempre lo stesso. E perché i numeri sono in aumento anche da noi. In Germania, Austria, Olanda, Belgio sono state reintrodotte in emergenza restrizioni molto drastiche, più di quelle che erano state abbandonate forse troppo in fretta ed altre ancora più dure sono all’orizzonte se servisse.

In TV la chiamano la quarta ondata. A prescindere dal numero, è comunque quello che ci aspettavamo con la fine dell’estate, il ritorno al lavoro, ai luoghi chiusi, ai mezzi pubblici affollati, alla riapertura delle scuole, in altre parole all’autunno, e fattore per niente secondario, con la variante delta. Ma a dicembre scorso abbiamo iniziato a vaccinare, con dei vaccini che hanno un’efficacia altissima, e ci sentivamo sicuri che non sarebbe andata così.

E invece qualcosa ha iniziato ad andare storto (in alcuni paesi molto, in altri molto meno, è importante), e la decisione di ricorrere un’altra volta alla nostra arma più efficace contro un virus, il vaccino, si sta diffondendo a macchia d’olio.

Come ci siamo arrivati. Una rapida ricostruzione

Houston abbiamo un problema...

A giugno 2021 si è visto che qualcosa non quadrava nella popolazione israeliana. È importante perché Israele è stato il primo paese ad aver abbattuto il picco dell’inverno 2020-2021 con un programma di vaccinazioni molto precoce ed efficace. Ma all’inizio dell'estate (la freccia rossa nella figura qui sotto) i casi stavano risalendo. Inizialmente si è data la colpa a quarantene non rispettate e al contagio dall’estero.

In effetti quello che è successo in Israele è stata la tempesta perfetta. Sono successe contemporaneamente tre cose.

Primo, rassicurate dalla situazione tranquilla le autorità israeliane hanno riaperto la società ed eliminato le barriere alla circolazione del virus. Ad aprile la BBC scriveva che “Israele potrebbe aver raggiunto l’immunità di gregge”.

Secondo, a fine maggio si diffonde anche in Israele la variante delta di SARS-CoV-2 emersa in India circa tre mesi prima. Ironicamente, anche per l’India qualcuno aveva appena detto che ormai il paese aveva raggiunto l’immunità di gregge e che vaccinare la popolazione sarebbe stato sbagliato. E poi è arrivata la variante delta con 300.000 morti più tutti quelli che la variante, diffusasi in modo inarrestabile a livello globale, ha provocato. Continuiamo a chiamarlo “il coronavirus” ma in effetti la variante delta ha cambiato le regole del gioco ovunque è arrivata.

Terzo, nel frattempo erano passati 4-5 mesi dal completamento delle vaccinazioni. Ma in quel momento questo dato non era rilevante. Intanto, si era scoperto che a causa di alcune mutazioni esclusive la variante delta infetta in modo molto più efficiente e rapido, con una carica virale molto alta, quindi è molto più trasmissibile, e ha anche una certa capacità di immunoevasione. Era quella la causa dell’aumento dei casi anche tra i vaccinati? I vaccini usati in Israele non erano efficaci contro la variante delta?

Eppure a Singapore la variante delta si era diffusa due mesi prima che in Israele ma la situazione dei contagi era assolutamente sotto controllo. Nonostante una copertura vaccinale più bassa di quella di Israele, chi era vaccinato non si infettava e non si ammalava, chi non era vaccinato sì. Le differenze sono che Singapore ha vaccinato la popolazione più tardi rispetto ad Israele e non ha mai abbandonato distanziamento e mascherine.

Tutto quello che si sapeva al momento è che a metà giugno i casi di Covid-19 in Israele sono risaliti anche tra i vaccinati e questo oltre che preoccupazione nelle autorità sanitarie israeliane ha creato tanti dubbi e perplessità nella comunità scientifica internazionale. Il dato è sicuramente vero e viene rapidamente confermato. La figura qui sotto tratta dall’articolo citato fa in fretta il giro del mondo. Ci dice chiaramente che la protezione dall’infezione conferita dai vaccini (Pfizer, nel caso di Israele) c’è ed è alta, ma diminuisce progressivamente sia negli over 60 che nei giovani. Associando il tasso di infezioni al mese della vaccinazione è evidente che chi si è vaccinato da 5-6 mesi prima è molto meno protetto dall’infezione di chi si è appena vaccinato. Ci dice che anche i casi di infezione con sintomi severi negli over 60 aumentano progressivamente col passare dei mesi dalla vaccinazione. Per i giovani però i numeri sono troppo piccoli e statisticamente non significativi.

E al dato epidemiologico si aggiunge la conferma dal laboratorio che col passare delle settimane il titolo anticorpale diminuisce progressivamente, negli anziani più che nei giovani. Questo è quel succede in Israele.

In sintesi, abbiamo una popolazione che si credeva protetta da una buona copertura vaccinale in cui si stava diffondendo, in un ambiente molto più permissivo per la circolazione virale, una variante di SARS-CoV-2 molto infettiva e proprio nel momento in cui la protezione delle vaccinazioni si sta attenuando. La tempesta perfetta in cui i tre fattori indipendenti si sono rinforzati a vicenda.

La risposta di Israele è stata, pragmaticamente, quella di ri-vaccinare tutti in fretta con una terza dose partendo dagli anziani che erano stati vaccinati prima. E indubbiamente ha funzionato, i casi sono crollati ed Israele si sta avviando verso una nuova fase di normalità.

A questo punto sembrerebbe evidente che Israele abbia indicato la via a tutti i paesi che, a seguire, stanno vedendo un aumento dei casi nonostante buoni livelli di copertura vaccinale: rinforzare con una terza dose di vaccino l’immunità che sta calando nei più fragili, ovvero anziani e immunocompromessi, e nel personale sanitario che lavora a contatto con essi ed più esposto. Che è esattamente quello che molti paesi stanno facendo.

Perché i dubbi e le perplessità?

Quindi perché ci sono dubbi e perplessità? Perché l’OMS prende una posizione così forte definendo scandalosa la strategia della terza dose?

Il fatto è che la situazione a questo punto si complica un po', perché sia i dati epidemiologici che quelli sperimentali ci raccontano storie un po' diverse, a seconda di cosa si va a vedere.

Se non ci sono dubbi che con il passare dei mesi dalla vaccinazione diminuisca la protezione dall’infezione ed è prevedibile che siano i pazienti più anziani ad avere anche sintomi più severi, i dati epidemiologici anche oggi continuano a confermarci che, almeno per ora, dal punto di vista del carico sul sistema sanitario di tutti i paesi che vedono salire i casi, ospedalizzazioni, ricoveri in terapia intensiva e decessi riguardano in massima parte chi non è vaccinato, a parte purtroppo gli anziani che ancora non hanno ricevuto la terza dose.

Per questo si dice che questa è una pandemia dei non vaccinati. I vaccinati contribuiscono (ma di meno) a mantenere il virus in circolazione ma i posti nei reparti Covid sono occupati prevalentemente da non vaccinati.

Questi sono gli ultimi dati per l’Italia diffusi dall’Istituto Superiore di Sanità. In blu i non vaccinati, in arancione i vaccinati con due dosi, in grigio i vaccinati con due dosi da più di sei mesi. Il grafico non necessita di grandi spiegazioni, la trasmissione tra i non vaccinati è prevalente ma inizia a pesare anche quella tra vaccinati. Per quanto riguarda invece ricoveri, terapia intensiva e decessi sono essenzialmente a carico dei non vaccinati. In altri paesi la situazione è analoga.

Ma il dato epidemiologico si limita a descrivere quello che succede, cerchiamo anche di capire perché andando in laboratorio.

Di studi fatti in diverse popolazioni (Israele, USA, UK, Germania) che ci confermano un calo del titolo anticorpale significativo 5-6 mesi dopo la vaccinazione, coerente con l’aumento dei casi asintomatici e sintomatici, ce ne sono tanti. Almeno per quanto riguarda gli anziani il messaggio è forte e chiaro, sul loro sistema immunitario il vaccino è stato molto efficace inizialmente, ma l’efficacia è stata di breve durata e va ribadita. Per fortuna si può fare e funziona bene. Meno chiari invece sono i dati riguardanti i giovani. In genere gli studi sono stati fatti sul personale sanitario, gli unici vaccinati all’inizio della pandemia come gli anziani. E se alcuni studi vedono un calo drastico degli anticorpi in tutte le fasce di età (comunque più negli anziani che nei giovani), in altri il fenomeno è più sfumato.

Per esempio, c’è un piccolo studio pubblicato come lettera a The Lancet Respiratory Medicine da un gruppo di ricercatori tedeschi e americani in cui si confronta il quadro immunitario a sei mesi dalla seconda dose tra vaccinati anziani (età media 82,5 anni) reclutati in una RSA di Berlino e giovani (età media 35 anni) reclutati tra gli operatori sanitari del Charité - Universitätsmedizin di Berlino.

In questo studio si dimostra che mentre il calo degli anticorpi anti-spike (anti-S1) degli 80+ è forte (residuo dopo sei mesi: 60%), lo è molto meno nei giovani. Allo stesso modo è evidente negli anziani il calo negli anticorpi neutralizzanti il virus (misurato come capacità degli anticorpi di legare pNT, uno pseudovirus SARS-Cov-2 like), ma di nuovo il dato è molto meno evidente nei giovani.

E per finire, anche la risposta specifica alla proteina Spike mediata da linfociti T misurata come rilascio di INF-gamma negli anziani è molto più bassa rispetto ai giovani, circa un quarto. L’interpretazione di questo studio estrapolata a livello di popolazione generale è che effettivamente a sei mesi dalla vaccinazione gli anziani hanno una risposta immunitaria residua seriamente compromessa, ma i giovani molto meno.

Una nota, i grafici a violino rappresentati nella figura qui sopra, oltre a essere molto decorativi, hanno il merito di rappresentare in modo molto efficace la variazione dei valori interna a un campione e ci aiutano a capire per quale motivo a prescindere dall’andamento delle medie che sono il valore con cui si lavora e si prendono decisioni, ci saranno sicuramente ultraottantenni che non si ammaleranno e quarantenni che invece finiranno in terapia intensiva. Si definiscono casi aneddotici, sono veri ma se oltre a sapere del nostro vicino di casa sapessimo anche di tutti gli altri capiremmo che non sono statisticamente significativi.

Dati come questi giustificano in pieno la scelta di offrire la terza dose di vaccino alla popolazione anziana o over 60, oltre ovviamente alle persone particolarmente fragili o vulnerabili e agli operatori sanitari. Tuttavia, diversi paesi dopo aver tutelato la popolazione più anziana (anche se la copertura in molti casi lascia ancora molto a desiderare) hanno successivamente esteso l’offerta a fasce di età progressivamente più giovani o a chiunque volesse. Paesi come Italia, Germania, Singapore, pur con numeri di casi molto diversi, hanno fatto la stessa scelta.

Eppure altre evidenze di laboratorio ci confermano che dopo sei mesi c’è un calo del titolo anticorpale ma gli anticorpi ci sono ancora. Mentre se guardiamo alla risposta cellulare dopo sei mesi le plasmacellule B ed i linfociti T con memoria indotti dalla vaccinazione sono presenti in modo stabile. Non solo, le plasmacellule B, che sono quelle che producono gli anticorpi dopo stimolazione, nei sei mesi successivi alla vaccinazione hanno anche aumentato la variabilità degli anticorpi che producono [ndr, allo stesso modo in cui, accumulando mutazioni casuali nel genoma e selezionando quelle che funzionano di più, un virus modifica la sua struttura, le cellule B mediante meccanismi molecolari appositi accumulano mutazioni casuali in alcune regioni specifiche del gene che le codifica alterando in modo stocastico la struttura e quindi ampliando la capacità di legare l’antigene degli anticorpi che produrranno. In pratica è una guerra a colpi di mutazioni tra il virus ed il sistema immunitario].

Tutto questo porta a pensare che dopo sei mesi la prima barriera all’infezione (gli anticorpi circolanti) sia sicuramente meno efficace ma che la componente cellulare della risposta immune sia ancora valida. Tuttavia, la componente cellulare di un vaccinato non previene l’infezione perché deve essere attivata dalla presenza del virus, che però poi affronta in modo efficace a differenza di un non vaccinato che deve costruirla da zero. Questo è coerente con l’aumento delle infezioni e dei casi registrati anche nei vaccinati dopo sei mesi ma con sintomi in genere lievi.

Quindi la spinta a estendere la terza dose a tutta la popolazione si deve a un eccesso di prudenza? O è una risposta al panico da progressione logistica? Da aumento dei casi?

Sappiamo che i casi sono in forte aumento tra i ragazzi in età scolare, in massima parte non vaccinati, che sono in aumento anche tra i vaccinati ma in entrambi i casi in modo in genere asintomatico o con sintomi lievi. In fondo, è proprio il traguardo che tutti auspicavano dall’inizio dell’epidemia, che diventasse poco più che un raffreddore a cui dar poco o nessun peso. Il problema però è che sia le infezioni che le ospedalizzazioni e i decessi sono in forte aumento sia tra gli anziani già vaccinati, che si sta provvedendo a proteggere, che tra i non vaccinati.

Non potendo raggiungere la componente non vaccinata della popolazione, si cerca almeno di limitare la circolazione del virus dove si può, con una terza dose per chi è già vaccinato da oltre sei mesi. Ha senso? In effetti sì. Da un lato, contribuisce a diminuire il rischio individuale per chi aveva risposto poco al vaccino e con l’aumentare dei casi si trova improvvisamente più esposto. Dall'altro, se torniamo in laboratorio scopriamo che col passare del tempo dalla vaccinazione aumenta la carica virale misurata nei tamponi di chi, pur vaccinato risulta positivo al virus. In uno studio recente si dimostra che col passare dei mesi dalla vaccinazione, parallelamente al calo del titolo anticorpale, diminuisce il Ct, ovvero quante volte bisogna amplificare con la PCR il campione per vedere il virus. Ovvero aumenta la carica virale e si è più contagiosi.

Tuttavia, una terza dose booster dopo sei mesi riporta in alto il Ct, segno che anche se positivi la carica virale è bassa. Quindi, una terza dose a sei mesi dal vaccino non solo protegge i singoli ma aiuta ad abbattere la circolazione del virus, che con la ripresa delle attività al chiuso e a stretto contatto inevitabilmente sta aumentando anche nella popolazione vaccinata.

E questo alla fine dovrebbe limitare la ripresa della circolazione virale e tutelare oltre a chi è vaccinato ma col passare dei mesi è meno protetto, anche i bambini che non saranno vaccinati, gli anziani in attesa della terza dose (anche se sarebbe meglio farla direttamente a loro la terza dose), chi non può vaccinarsi e va protetto, e i non vaccinati, che secondo gli ultimi dati ISS del 23 ottobre in Italia sono 8,3 milioni dai 12 anni in su. Poi ci sono i bambini sotto i 12 anni. Se sembrano pochi ricordiamo che la Slovacchia ha 5,5 milioni di abitanti e ha appena introdotto il lockdown per i non vaccinati perché ha le strutture sanitarie al collasso. Al di là di proposte di vario genere, proponibili o meno, su come affrontare il problema di chi non intende vaccinarsi, bisogna ricordare che per lo Stato e il Servizio Sanitario Nazionale un’epidemia in aumento, i ricoveri in aumento, la pressione in aumento su strutture e personale sanitario essenziali per tutta la popolazione è qualcosa che deve essere limitato e controllato in fretta e in qualsiasi modo, a prescindere dalle cause.

Alcune note conclusive

Tutto quello che è descritto nei dati che ho sintetizzato all’estremo e raccontato, come per qualsiasi dato scientifico, è vero qui e oggi. Già domani la situazione potrebbe cambiare, gli studi riferiti sono stati fatti a sei mesi che oggi sono diventati otto o nove o più, domani potrebbe diffondersi una nuova variante e tutto sarebbe da riscoprire.

Le considerazioni che ho fatto per cercare di spiegare il motivo della terza dose per tutti sono teoriche. Nella realtà con le terze dosi, nonostante dubbi e polemiche, stiamo molto indietro anche dove sicuramente non ci dovrebbero essere discussioni come per gli anziani. Alla data in cui scrivo, in Italia, ha ricevuto una terza dose il 38,4% degli over 80 ed il 9,1% degli over 70.

Sono considerazioni che si basano sull’attuale quadro politico prescindendo da possibili strategie alternative per raggiungere i non vaccinati o da cambiamenti nella disponibilità di vaccini verso i paesi a basso reddito, che realisticamente non mi sembrano imminenti fino a che noi ci sentiremo in pericolo.

Sembra infatti che si stia facendo sempre più concreta la possibilità di cambiare la definizione di ciclo vaccinale completo che sarà su tre dosi.

Tutto questo rende ancora più complesso capire e gestire uno scenario globale in cui abbiamo paesi a basso reddito che non hanno accesso ai vaccini, paesi come la Russia (e come è stata l’India) che i vaccini li producono e li hanno, ma non li usano, e paesi come gli Stati Uniti che promettono la terza dose di vaccino a tutti ma intanto hanno una copertura con prime e seconde dosi che non arriva al 60% e forse per loro l’urgenza non sarebbe tanto la terza dose ma la prima.

Immagine anteprima U.S. Secretary of Defense, CC BY 2.0, via Wikimedia Commons