Remdesivir, il farmaco antivirale pubblicizzato come possibile trattamento per il coronavirus. Cosa sappiamo
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Panel di esperti dell'OMS sconsiglia l'uso del farmaco remdesivir come trattamento per i pazienti ospedalizzati COVID-19Aggiornamento 20 novembre 2020: L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha pubblicato sul suo sito una comunicazione ufficiale in cui raccomanda di non utilizzare il farmaco remdesivir con i pazienti ospedalizzati affetti dalla COVID-19.
Secondo le valutazioni dei 28 esperti chiamati dall’OMS a esaminare i dati e formulare le raccomandazioni sul farmaco, indipendentemente dalla gravità della malattia, non ci sono prove che remdesivir migliori le condizioni dei pazienti. “Le evidenze non suggeriscono alcun effetto importante sulla mortalità, sulla necessità di intubare e sui tempi di miglioramento delle condizioni di salute dei malati ospedalizzati”, si legge in quelle che l’OMS ha chiamato “living guideline” (cioè in costante aggiornamento man mano che arrivano nuove evidenze sui farmaci sotto osservazione) pubblicate sul British Medical Journal.
“Il livello di certezza delle prove è basso”, prosegue il gruppo di studiosi. “I test non provano che il remdesivir non dia benefici; piuttosto non ci sono evidenze basate sui dati disponibili che migliori aspetti importanti per i pazienti. Ma data la possibilità di rischi importanti, così come il costo relativamente alto e le implicazioni associate al remdesivir in termini di risorse, [il panel] ha ritenuto questa una raccomandazione appropriata”.
«Il farmaco è costoso ed è somministrato per via endovenosa. Il suo utilizzo potrebbe drenare risorse che potrebbero essere impiegate in modo più efficace», ha detto al New York Times Bram Rochwerg, professore associato di medicina presso la McMaster University di Hamilton, Ontario, e co-presidente del panel dell’OMS.
Il gruppo di esperti ha aggiunto che sono necessarie ulteriori ricerche per avere maggiori evidenze circa gli effetti del farmaco su gruppi specifici di pazienti e ha pertanto invitato a proseguire gli studi su remdesivir.
La raccomandazione dell’OMS arriva a circa un mese dall’approvazione da parte dell’agenzia del farmaco statunitense (Food and Drug Administration, FDA) del Veklury, il nome del farmaco antivirale remdesivir prodotto dalla Gilead, per il trattamento negli ospedali americani dei pazienti affetti dalla COVID-19 dai 12 anni in su. Il 19 novembre, inoltre, la FDA ha autorizzato l'uso di emergenza del baricitinib, farmaco per l'artrite reumatoide, in combinazione con remdesivir per il trattamento di casi sospetti o confermati di Covid-19.
In quegli stessi giorni, l’OMS aveva diffuso uno studio su 4 trattamenti secondo il quale l’unico farmaco in grado di incrementare i tassi di sopravvivenza alla COVID-19 era il desametasone, “uno steroide economico che può essere assunto per via orale ed è ampiamente disponibile in tutto il mondo”.
Il Remdesivir – un antivirale testato per Ebola che però sull’uomo non aveva mostrato grandi risultati – sembra aiutare i pazienti che hanno contratto il nuovo coronavirus a riprendersi più velocemente e potrebbe essere efficace contro COVID-19. È quanto, in sintesi, ha comunicato, ieri, l'Istituto Nazionale per le Allergie e le Malattie infettive degli Stati Uniti (NIAID), che sta conducendo uno studio sull'antivirale. «I dati preliminari inducono all'ottimismo anche se non sono la prova del colpo del K.O. su COVID-19», ha aggiunto il direttore del NIAID, Anthony Fauci, attuale consulente dell’amministrazione Trump.
La Food and Drug Administration (FDA) aveva autorizzato l'utilizzo dell'antivirale dopo il caso di un paziente americano affetto da polmonite che aveva beneficiato della somministrazione del farmaco, lo scorso gennaio. Curato con antipiretici e antibiotici, il paziente era sfebbrato e aveva mostrato sensibili miglioramenti delle sue condizioni di salute dopo un solo giorno di trattamento con il remdesivir. Alla luce di questo caso, descritto in un articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM), la casa farmaceutica produttrice di remdesivir aveva annunciato che avrebbe presentato alla FDA la pratica di approvazione per questo farmaco anche contro SARS, MERS, 2019-nCoV, come scrivevamo in questo articolo.
Se confermato da analisi più approfondite, il remdesivir potrebbe essere il primo trattamento in grado di migliorare le condizioni di salute delle persone colpite dal nuovo coronavirus, scrive Statnews.
L'obiettivo dello studio – che ha coinvolto 800 persone affette da COVID-19 senza che né i malati né i medici sapessero chi avesse ricevuto l'antivirale e chi un placebo – era capire se e in quanto tempo i pazienti miglioravano a seconda del trattamento.
Secondo quanto emerso dai dati preliminari diffusi ieri dal NIAID, il farmaco consentirebbe di migliorare i tempi di recupero dalla malattia di 4 giorni rispetto ai pazienti sottoposti ad altri trattamenti. Suddivisi in due gruppi, il tempo di guarigione è stato di 11 giorni per chi è stato trattato con remdesivir rispetto ai 15 del gruppo placebo, con una riduzione del 31%. Le differenze del tasso di mortalità (8% per il gruppo remdesivir, 11,6% per il gruppo placebo) non sono invece significative.
Tuttavia, per quanto i dati attualmente a disposizione sembrano provare che il farmaco aiuti i pazienti a migliorare più rapidamente, non è possibile stabilire quanto siano notevoli questi miglioramenti.
La divulgazione dei dati preliminari dello studio NIAID, ritenuto il più rigoroso e imponente su remdesivir per il campione utilizzato e le informazioni che potrebbe rilevare, è arrivata dopo che, sempre ieri, erano stati diffusi i risultati, tra di loro contrastanti, di altri due studi, uno a cura della casa farmaceutica produttrice dell'antivirale, la Gilead, e uno condotto da un gruppo di ricerca cinese, pubblicato sulla rivista scientifica Lancet. La pubblicazione in tempi così brevi dello studio NIAID ha sorpreso un po' tutti gli esperti che non si aspettavano di avere i risultati sottomano in poco tempo.
Questa è «la prima prova convincente che un farmaco antivirale può davvero dare benefici ai pazienti affetti da COVID-19 ricoverati in ospedale», ha dichiarato Frederick Hayden, professore emerito di virologia clinica e medicina alla Scuola di Medicina dell'Università della Virginia. «Questo cambierà lo standard di cura negli Stati Uniti e in altri paesi per i pazienti che hanno dimostrato di beneficiare del trattamento», anche se, ha aggiunto il professore, sono necessari ulteriori dati per stabilire qual è il gruppo esatto al quale può essere somministrato il farmaco.
Per essere ancora preliminari, i risultati sono «abbastanza robusti», ma sarà necessaria un'analisi completa di tutti i dati per comprendere appieno l'effetto del farmaco, ha commentato Aneesh Mehta, medico della Emory University e tra i valutatori dello studio NIAID. I tempi di recupero «potrebbe essere più brevi o più lunghi. Non lo sappiamo ancora. E non sappiamo quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente di remdesivir».
Inoltre, ha spiegato Nahid Bhadelia, direttore medico dell'unità speciale patogeni del Boston Medical Center, l'antivirale, che va somministrato per via endovenosa e può essere utilizzato, quindi, solo con i pazienti ricoverati in ospedale, probabilmente è più efficace non appena le persone sono state contagiate. «Sappiamo che la maggior parte dei farmaci antivirali è efficace se somministrati il prima possibile», ha aggiunto Bhadelia, che ha utilizzato remdesivir come trattamento sperimentale per l'Ebola in Africa. Per questo motivo «sono fondamentali i test diagnostici per identificare quanto prima i pazienti che possono trarre beneficio dal trattamento. Ancora una volta, sono importanti i test, prima diagnostichiamo COVID-19 nelle persone, prima li portiamo in ospedale, prima li possiamo trattare con il farmaco».
Le modalità e i tempi di divulgazione dei dati non hanno convinto tutti. Diffondere i risultati in un contesto politico (e non scientifico), prima della peer-review, è molto insolito, ha affermato il dott. Steven Nissen, cardiologo della Cleveland Clinic. «Dove sono i dati? Bisogna prima analizzare i dati sugli effetti collaterali del farmaco per valutarne i benefici».
«Ho fiducia nelle valutazione del dott. Fauci, ma non è usuale definire un farmaco standard di cura prima che ci sia stata una revisione tra pari, siano stati pubblicati i risultati e sia stata provata la sua efficacia sulla mortalità», ha aggiunto Michele Barry, esperta di salute globale alla Stanford University.
La Food and Drug Administration (FDA) potrebbe annunciare l'approvazione d'emergenza per remdesivir [aggiornamento 2 maggio 2020: ieri la FDA ha approvato l'uso d'emergenza del farmaco], secondo quanto dichiarato al New York Times da un alto funzionario dell'amministrazione Trump. Se così fosse, il farmaco prodotto da Gilead potrebbe essere il primo trattamento approvato per COVID-19. Anche l'ex commissario della FDA, Scott Gottlieb, ha dichiarato che i dati diffusi ieri sembrano abbastanza forti da consentire a remdesivir di ricevere dall'agenzia un'autorizzazione all'uso di emergenza in modo che i pazienti in condizioni critiche possano ottenere rapidamente il farmaco.
As I noted on April 16, the emergency use authorization would allow commercial distribution of Remdesivir so more critically ill patients could get access now. Remdesivir would appear to meet or exceed standard for authorization under EUA, especially relative to other EUAs issued https://t.co/486Q1IDgvN
— Scott Gottlieb, MD (@ScottGottliebMD) April 29, 2020
Come detto, sempre ieri, proprio Gilead ha pubblicato i dati di un proprio studio su pazienti ammalati di COVID-19 in condizioni critiche ma non già in terapia intensiva. Lo studio, che ha riguardato circa 6mila pazienti di 152 diversi siti di sperimentazione clinica nel mondo, non rivela molto sul funzionamento di remdesivir poiché non ha coinvolto pazienti non trattati con l'antivirale per poter effettuare una comparazione, e mostra soltanto che l'antivirale ha gli stessi effetti sia che il trattamento sia di 5 giorni sia che duri 10.
Secondo i risultati presentati da Gilead, i pazienti migliorano dopo 10 giorni se trattati con remdesivir per 5 giorni, e dopo 11 se curati per 10 giorni. Più della metà delle persone di entrambi i gruppi di analisi è stata dimessa dall'ospedale entro 14 giorni. L'efficacia del farmaco è stata misurata usando una scala numerica a sette punti che andava dalla morte (nella peggiore delle ipotesi) e alla dimissione dall'ospedale (miglior risultato), con vari gradi interni come il ricorso all'ossigeno e l'intubazione.
La percentuale dei decessi è stata dell'8% per i pazienti trattati per 5 giorni, dell'11% per quelli curati per 10 giorni. La sospensione della somministrazione per effetti collaterali (come nausea e insufficienza respiratoria acuta) del farmaco si è resa necessaria nel 5% dei pazienti del gruppo di 5 giorni e nel 10% per quello di 10 giorni. Il 3% dei pazienti ha dovuto sospendere il trattamento a causa di valori elevati del fegato.
Lo studio condotto da Gilead è stato criticato per l'assenza di un gruppo di controllo di pazienti non trattati con l'antivirale in modo tale da poter fare delle comparazioni e capire come funziona il farmaco. «Si tratta di uno studio senza un gruppo di controllo e, pertanto, non ha alcun valore informativo», ha commentato il dottor Eric Peterson, esperto di studi clinici alla Duke University. «Hanno sprecato un'opportunità incredibile», ha aggiunto Peter Bach, direttore del Center for Health Policy and Outcomes presso il Memorial Sloan Kettering Medical Center. «Non ci dirà cosa fare con le persone di 80 anni con comorbilità multiple rispetto a quelle di 30 anni in buona salute. Stiamo ancora brancolando nel buio quando avremmo potuto imparare di più».
I risultati dello studio di Gilead divergono anche con gli esiti dell'analisi di un gruppo di ricerca cinese pubblicata ieri su Lancet. L'utilizzo di remdesivir, si legge nell'articolo, "non porta a risultati significativi rispetto ai tempi di guarigione, alla mortalità o di eliminazione del virus rispetto ai pazienti trattati con placebo".
La ricerca pubblicata su Lancet ha riguardato pazienti COVID-19 in condizioni più gravi di quelli presi in esame dal NIAID ma, come scrivono gli stessi autori, a un certo punto lo studio è stato interrotto per la difficoltà a trovare persone affette dal nuovo coronavirus (236 sulle 453 previste) per gli effetti del lockdown in Cina.
«Sfortunatamente, il nostro studio ha scoperto che, sebbene sicuro e adeguatamente tollerato, remdesivir non ha fornito benefici significativi rispetto al placebo», ha dichiarato Bin Cao, del China-Japan Friendship Hospital e Capital Medical University di Pechino, a capo della ricerca. «Questo non è il risultato che speravamo», ha aggiunto. I dati raccolti mostrano che i pazienti trattati con remdesivir sono migliorati in 20 giorni, quelli curati con altro trattamento in 23, una differenza statisticamente non significativa. Inoltre, in un mese, era deceduto il 14% delle persone ai quali era stato somministrato l'antivirale prodotto dalla Gilead, rispetto al 13% di quelle trattate con il placebo.
Il numero limitato di casi coinvolti nella ricerca, tuttavia, non consente di fare valutazioni più generali, ha spiegato il dottor Peterson. In questi casi, «tutto quello che puoi dire è che non sembra funzionare in questa popolazione». «È uno studio imperfetto – ha aggiunto la dott.ssa Barry – ma i risultati potrebbero migliorare se il farmaco fosse somministrato a una coorte più elevata di pazienti o a malati in condizioni meno critiche».
In conclusione, tutti e tre gli studi presentati ieri hanno delle lacune. I dati diffusi dalla NIAID sono ancora troppo preliminari per giungere a conclusioni, sembrano non aver preso in considerazione i malati in condizioni più critiche e non consentono, allo stato attuale, di capire quali tipologie di pazienti possa beneficiare del farmaco e in quale momento. Lo studio della Gilead sembra non essere rilevante da un punto scientifico perché non ha previsto un gruppo di controllo per comparare gli effetti del farmaco. La ricerca del gruppo cinese si è rivolta a un campione limitato dopo la riduzione del contagio in seguito agli effetti del contenimento della pandemia da parte del governo cinese.
Come ha dichiarato il dottor Mike Ryan, a capo del Programma di emergenze sanitarie dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) – che a sua a volta, la scorsa settimana aveva diffuso per errore la ricerca condotta dal prof. Bin Cao prima che fosse pubblicata – c'è bisogno di ulteriori studi e ancora più dati e valutazioni per decidere se autorizzare il farmaco.
«Prima che questo farmaco possa essere reso disponibile, devono accadere una serie di cose, spiega il prof. Mahesh Parmar, direttore dell'unità MRC Clinical Trials Unit presso la UCL, che ha supervisionato il processo nell'Unione europea. I dati e i risultati devono essere esaminati dagli enti di vigilanza per stabilire se il farmaco possa essere autorizzato e quindi devono essere valutati dalle autorità sanitarie competenti in vari paesi. Nel frattempo, otterremo ancora più dati e anche più a lungo termine e avremo più elementi per capire se effettivamente questo farmaco prevenga anche la morte a causa di COVID-19».
Intanto, sono ancora tante le domande senza risposta, scrive James Gallagher, giornalista scientifico e medico della BBC: chi trae beneficio dal trattamento? Permette alle persone che si sarebbero comunque riprese di farlo più rapidamente? O consente ai pazienti di evitare di finire in terapia intensiva? Il farmaco funziona meglio sui giovani o sugli anziani? Su quelli che erano in buono stato di salute o su chi aveva altre malattie? Quando il farmaco è efficace? In anticipo o quando le condizioni sono già critiche?
Aggiornamenti:L'agenzia europea per i medicinali (EMA) ha autorizzato l'uso compassionevole di remdesivir, un antivirale testato per Ebola senza però mostrare grandi risultati sull’uomo, ma che sembra aiutare i pazienti che hanno contratto il nuovo coronavirus a riprendersi più velocemente e potrebbe essere efficace contro COVID-19. In buona sostanza, sebbene attualmente non sia consentita la sua commercializzazione nell'Unione europea, l'EMA ha autorizzato l'uso di remdesivir in condizioni strettamente controllate anche per i pazienti ospedalizzati che richiedono ossigeno supplementare, ventilazione non invasiva, dispositivi per ossigeno ad alto flusso o ECMO, oltre a quelli sottoposti a ventilazione meccanica invasiva. Quest'autorizzazione arriva mentre l'Agenzia europea per i medicinali sta valutando periodicamente i rischi e i benefici dell'utilizzo dell'antivirale.
Inoltre, l'EMA ha introdotto anche un trattamento della durata di 5 giorni oltre a quella di 10 giorni sulla base dei risultati preliminari di uno studio che suggerisce che, per i pazienti che non richiedono ventilazione meccanica o ECMO, il trattamento può essere ridotto da 10 a 5 giorni senza alcuna perdita di efficacia. I pazienti che ricevono un corso di trattamento di 5 giorni ma non mostrano miglioramenti clinici potranno continuare a ricevere remdesivir per altri 5 giorni. Al termine del suo processo di valutazione, l'EMA formulerà una raccomandazione sull'opportunità o meno di mettere in commercio l'antivirale.
Sono stati pubblicati i dati preliminari dello studio che ha portato l'Istituto Nazionale per le Allergie e le Malattie infettive degli Stati Uniti (NIAID) a dire che il remdesivir – un antivirale testato per Ebola che però sull’uomo non aveva mostrato grandi risultati – sembra aiutare i pazienti che hanno contratto il nuovo coronavirus a riprendersi più velocemente e potrebbe essere efficace contro COVID-19. I dati, pubblicati sul New England Journal of Medicine, mostrano che il farmaco ha ridotto il decorso della malattia da una media di 15 giorni a circa 11 giorni, ma da solo non è sufficiente per aiutare i pazienti.
"Questi risultati preliminari sostengono l'utilizzo di remdesivir per i pazienti che hanno contratto COVID-19 e necessitano di ossigenoterapia supplementare. Tuttavia, data l'elevata mortalità nonostante l'uso di remdesivir, è chiaro che il trattamento con il solo farmaco antivirale non è probabile che sia sufficiente. Le strategie future dovrebbero valutare l'utilizzo del remdesivir in combinazione con altri approcci terapeutici o più agenti antivirali per continuare a migliorare le condizioni dei pazienti malati di COVID-19", hanno scritto i ricercatori. Lo studio ha anche dimostrato che è importante iniziare il trattamento in anticipo.
Altri gruppi di ricerca stanno già combinando farmaci antivirali, tra cui remdesivir, con farmaci immunomodulanti nei pazienti con coronavirus. Il NIAID afferma di aver avviato uno studio che confronta il remdesivir da solo rispetto a uno in cui l'antivirale è combinato con il farmaco antinfiammatorio baricitinib, usato per trattare l'artrite reumatoide.
Infine, remdesivir non ha causato un eccesso di effetti collaterali ed è apparso più sicuro del placebo: "Si sono verificati eventi avversi gravi in 114 pazienti (21,1%) nel gruppo remdesivir e 141 (27,0%) nel gruppo placebo", si legge nello studio, ancora in corso, in attesa dell'immissione dei dati definitivi su 1.063 pazienti presi in esame.
La Food and Drug Administration (FDA) ha dato piena approvazione per Veklury, il nome del farmaco antivirale remdesivir prodotto dalla Gilead, utilizzato per il trattamento negli ospedali dei pazienti affetti dalla COVID-19. È il primo trattamento a ricevere l’approvazione della FDA, come dichiarato dallo stesso ente governativo statunitense. Remdesivir era stato autorizzato per l’uso d’emergenza negli USA a maggio.
“L'approvazione è supportata dai dati provenienti da tre studi clinici randomizzati su pazienti ospedalizzati con sintomatologie lievi e gravi che l'agenzia ha rigorosamente valutato e rappresenta un'importante pietra miliare scientifica nella pandemia COVID-19”, ha affermato il commissario della FDA Stephen Hahn. Uno degli studi – quello del National Institute of Health pubblicato la scorsa settimana sul New England Journal of Medicine – ha mostrato che il trattamento ha ridotto in media i tempi di recupero dalla malattia di cinque giorni (10 giorni per il gruppo che ha ricevuto il trattamento, 15 per il gruppo placebo), senza beneficio significativo rispetto alla mortalità.
Sempre la scorsa settimana, l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha affermato, invece, che in base a un proprio studio (che deve essere ancora sottoposto a peer-review) su quattro potenziali trattamenti (tra cui anche l’idrossiclorochina, l’interferone e una combinazione di farmaci anti-HIV), remdesivir ha avuto un effetto minimo o nullo sui tempi di guarigione o sulla sopravvivenza dei pazienti. I quattro farmaci sono stati testati da marzo a ottobre su 11.266 pazienti adulti in totale, in 500 ospedali di oltre 30 paesi diversi. La sperimentazione del remdesivir ha coinvolto 2.750 pazienti sottoposti al trattamento per dieci giorni, con 200 mg somministrati il primo giorno e 100 mg per i giorni successivi.
Lo studio dell’OMS ha rilevato che l’unico farmaco in grado di incrementare i tassi di sopravvivenza alla COVID-19 è il desametasone, uno steroide economico che può essere assunto per via orale ed è ampiamente disponibile in tutto il mondo. L'OMS ha raccomandato l'uso di steroidi per i pazienti con casi gravi della COVID-19.
In un comunicato Gilead ha respinto i risultati della sperimentazione: “I dati emergenti sembrano incoerenti con quelli provenienti da più studi randomizzati e pubblicati su riviste peer-reviewed. Siamo preoccupati che i risultati di questo studio globale non siano stati sottoposti alla revisione necessaria per consentire una discussione scientifica costruttiva”.
Tuttavia, ha commentato il professor Martin Landray, che gestisce lo studio Recovery nel Regno Unito, i risultati dello studio sono “importanti e fanno riflettere”, considerato che c’erano già preoccupazioni sui costi e l’accessibilità del remdesivir. Un ciclo di cinque giorni di trattamento costa 2.340 dollari (1.974 euro), una cifra troppo alta per un farmaco che non ha ancora dimostrato di ridurre la probabilità di morte, secondo alcuni esperti di salute pubblica.
Foto in anteprima di Dimitri Karastelev via Unsplash
